美国制药巨头百时美施贵宝（BMS）是PD-1/PD-L1免疫治疗领域的王者，其免疫管线中备受业界关注的组合疗法Opdivo+Yervoy在2016年初获FDA批准扩大适应症，用于BRAF V600野生型及BRAF V600突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤的治疗。近日Opdivo+Yervoy免疫组合疗法在欧盟监管方面也传来喜讯。欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）支持批准Opdivo+Yervoy组合用于晚期（不可切除性或转移性）黑色素瘤成人患者的治疗。
欧盟委员会（EC）在审查药品时通常都会采纳CHMP的建议，这也意味着Opdivo+Yervoy组合很可能在未来2-3个月获批上市，成为欧洲首个用于晚期黑色素瘤的免疫组合疗法。
CHMP的积极意见，是基于2项研究（CheckMate-067，-069）的疗效和安全性数据。
CheckMate-067研究：
CheckMate-067研究是一项双盲、随机、III期研究，在945例既往未接受治疗（初治）晚期黑色素瘤患者中开展，包括BRAF V600突变阳性及野生型晚期黑色素瘤患者，评估了Opdivo+Yervoy组合疗法、Opdivo单药疗法相对于Yervoy单药疗法的疗效和安全性。研究中，患者随机分配至Opdivo+Yervoy方案治疗（n=314）、Opdivo单药治疗（n=316）、Yervoy单药治疗（n=315），直至病情进展或无法接受的毒性作用。研究的共同主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
数据显示，与Yervoy单药治疗组相比，Opdivo+Yervoy组合治疗组和Opdivo单药治疗组无进展生存期（PFS）得到了统计学意义的显著延长。具体而言：Yervoy单药组中位PFS为2.8个月（95% CI: 2.8-3.4），Opdivo单药组中位PFS为6.9个月（95% CI: 4.3-9.5，p＜0.0001），病情进展风险显著降低58%（HR: 0.57; 95% CI: 0.47-0.69; p<0.0001）；Opdivo+Yervoy治疗组中位PFS为11.5个月（95% CI: 8.9-16.7，p＜0.0001），病情进展风险显著降低43%（HR: 0.42; 95% CI: 0.34-0.51; p<0.0001）。
同时，与Yervoy单药疗法（ORR，14%）相比，Opdivo+Yervoy方案和Opdivo单药疗法也表现出较高的确定的客观缓解率（ORR，分别为50%和40%），数据均具有统计学显著差异（p＜0.0001）。此外，与Yervoy单药疗法（CR，1.9%；PR，12%）相比，Opdivo+Yervoy方案组、Opdivo单药组也表现出较高的完全缓解率（CR：8.9%和8.5%）和部分缓解（PR：41%和31%）。另外，Opdivo+Yervoy方案也表现出更长的持续缓解时间，76%的患者经历至少6个月的持续缓解，Opdivo单药组及Yervoy单药组数据为74%和63%。
CheckMate-069研究：
CheckMate-069研究是一项双盲随机II期研究，在既往未接受治疗（初治）不可切除性或转移性黑色素瘤患者中开展，包括BRAF野生型和BRAF V600突变阳性黑色素瘤，评估了Opdivo+Yervoy组合疗法相对于Yervoy单药疗法用于一线治疗的疗效和安全性。主要终点是BRAF野生型黑色素瘤患者中的客观缓解率（ORR）。次要终点包括BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者中的客观缓解率（ORR）、安全性。总生存期（OS）为研究的一个探索性终点。
数据显示，针对BRAF野生型晚期黑色素瘤，Opdivo+Yervoy方案取得了更高的客观缓解率（ORR=61%，n=44/72），与Yervoy单药（ORR=11%，n=4/37）相比具有统计学显著差异（p＜0.001），达到了研究的主要终点；同时，Opdivo+Yervoy治疗组有22%（n=16）患者实现完全缓解，Yervoy单药组为0%；中位无进展生存期（PFS）数据尚未获得。
针对BRAF突变型黑色素瘤，Opdivo+Yervoy方案也取得了相似的结果，中位无进展生存期显著延长（中位PFS：8.5个月 vs 2.7个月），疾病恶化或死亡风险降低60%。此外，客观缓解率（ORR）独立于PD-L1状态：PD-L1阳性肿瘤中ORR为58%，PD-L1阴性肿瘤中ORR为55%。该研究中，安全性与既往评估Opdivo+Yervoy方案的相关研究一致，主要包括3-4级结肠炎（17%）、腹泻（11%）、丙氨酸转氨酶升高（11%）。
关于Opdivo和Yervoy：
Opdivo和Yervoy均属于肿瘤免疫疗法，通过靶向免疫系统中特定的调控元件，利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤。Opdivo能够结合至活化T细胞上表达的免疫检查点受体PD-L1，阻断该通路使免疫系统攻击肿瘤。Yervoy则能够有效阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）与其配体CD80/CD86的相互作用，增强T细胞的活化和增殖。
目前，百时美正在推进一个广泛的全球开发项目调查Opdivo+Yervoy组合疗法，该项目所包含的临床研究超过14个，涉及超过2000例患者。
