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肿瘤免疫治疗最新猛料! Opdivo一线治疗NSCLC或将重获转机

发布日期:2017-04-07 来源:测序中国 编辑:药物在线浏览数:(0) 加入收藏

北京时间2017年4月4日,正在进行的AACR 2017大会上曝出关于肿瘤免疫治疗重量级猛料。去年,BMS公司的抗PD-1药物,Opdivo,在一项名为“CheckMate 026”的非小细胞肺癌(NSCLC)三期临床试验中宣告失败,该公司股价也遭受重挫。据AACR 2017大会最新报告,研究人员采用TMB(肿瘤突变负荷)作为标志物对CheckMate 026三期临床试验进行回顾性研究,结果显示,相比PD-L1,选择TMB作为Opdivo治疗NSCLC的biomarker,能更好地区分获益人群。该研究发现,在TMB高表达的病人中,采用Opdivo进行治疗后,ORR(客观缓解率47% vs. 28%)和PFS(无进展生存期,9.7月 vs. 5.8月)结果显著优于化疗[1],这一结果为BMS公司的Opdivo药物作为NSCLC一线用药带来新希望。可以预见,未来将有更多药企会考虑将TMB纳入ICIs药物临床试验的检测范围。

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图1 高TMB表达与临床获益显著相关,且优于化疗对照组

要了解这项研究的重要意义,还得从去年BMS公司抗PD-1药物Opdivo折戟一线NSCLC治疗的临床试验说起,也不得不提其与老对手默沙东公司的同类药物Keytruda相爱相杀的历史。

2016年8月,BMS对外宣布了名为“CheckMate 026”的三期临床试验的核心数据,在PD-L1表达>5%的NSCLC患者中,Opdivo相比化疗,PFS(无进展生存期,4.2对5.9个月)和OS(总生存期,14.4对13.2个月)都没有显著提高。反观默沙东公司的同类药物Keytruda,在以PD-L1表达>50%的NSCLC患者作为入组指标的名为“Keynote024”的临床试验中,ORR、PFS甚至OS均完胜,拿下NSCLC一线适应症。因此,BMS股票市值一度跌了20%,BMS的损失成就了竞争对手的市值增长。BMS公司以惨痛的代价教育后来者,PD-L1表达>5%不是一个好的指标[2]。

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图2 BMS股价暴跌,Merck等股价上涨

2016年10月,在欧洲肿瘤年会上,BMS公布了CheckMate 026的详细数据,结果依旧令人沮丧,即使PD-L1表达>50%的患者,Opdivo的疗效也没有显示优势,股价一天之内又跌了10%[3]。相信此刻BMS的内心是崩溃的,为什么别人家的PD-L1高表达获益这么好?问题究竟出在哪里?

大量的临床前和临床研究显示,Keytruda和Opdivo这两类药物高度相似。在两家公司分别开展的“Keynote 024” 和“CheckMate 026”这两项临床试验中,也都是以PD-L1的表达作为入组标准,唯一不同的是Opdivo选择PD-L1>5%为区分患者的指标,Keytruda选择PD-L1>50%为指标。同为PD-1抑制剂,作用机制也基本相同,且有相似的临床设计,为什么带来了南辕北辙的研究结果?Opdivo当时的这一跤,跌得不明不白。

科学研究容不得侥幸心理,真理也是越辩越明,面对基于PD-1治疗NSCLC的巨大市场,尤其是一线治疗市场,BMS放弃这一领域几乎是不可能的。由于对PD-L1表达检测,本身就存在一些挑战[4,5],在新的回顾性研究中,研究人员认真考虑了所有可能的影响因素。最终,在2017年4月的AACR大会上,新研究探索了在TMB高表达病人中免疫治疗是否优于铂类为基础的化疗,结果得到了肯定!这是第一项分析TMB和PD-1抑制剂的临床获益相关性的重量级III期随机对照研究。这项回顾性研究显示,Opdivo在TMB高表达病人中ORR和PFS结果显著优于铂类为基础化疗。

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图3 蓝印计划评估PD-L1的IHC检测的不同方法

事实上,此次研究选择TMB作为区分肿瘤免疫治疗获益人群并非一时的误打误撞,而是有着深厚的科学基础。肿瘤是基因突变积累到一定程度引起的疾病,基因突变产生的肿瘤新抗原会被免疫系统识别,进而被免疫系统杀死和清除。TMB负荷越高,肿瘤表达的新抗原越多,被免疫系统识别的可能性也就越大。除了新抗原数量之外,质量也至关重要[6,7]。

如今,国内不少企业在从事TMB与PD-1药物临床疗效关联性的研究,一些领先企业也已经发布了相关产品,比如裕策生物开发的专门针对肿瘤免疫治疗的基因检测产品YuceOneTM,其核心竞争优势就是在对免疫和肿瘤深刻理解的基础上,针对TMB检测从头设计基因panel,测试结果优于国际同行。此外,在上个月,该公司发起了天梯计划[8],以进一步的探索和引领肿瘤精准免疫治疗的方向。针对新抗原发现,AACR墙报#628 Neoantigens predicted by clonal mutation analysis in lung adenocar-cinoma patients 也展现了其和国内科研机构在neoantigen发现和转化应用上的技术实力。

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图4 YuceOneTM检测指标及性能

相比于针对特定基因突变起作用的肿瘤靶向药物治疗,肿瘤免疫检查点抑制剂疗法(ICIs)则代表了完全不同的抗肿瘤机制和疗法。因其对恶性/晚期肿瘤治疗的有效性和多癌种适用性,近年来异常火爆,不断有新的适应症和药物获批。根据不完全统计,除了已经上市的Yervoy(BMS,靶向CTLA-4)、Opdivo(BMS,靶向PD-1),Keytruda(Merk,靶向PD-1),Tecentriq(Roche,靶向PD-L1)之外,全球有数十种ICIs药物研发管线。相信在不远的将来,国内PD-1/PD-L1药物的上市和国产药物的获批就能实现。根据公开信息显示,誉衡药业、嘉和生物已将TMB纳入其临床试验的检测范围。随着此次CheckMate 026最新结果的公布,相信未来会有越来越多的药企,将TMB纳入ICIs药物临床试验的检测范围。

附:国内获得PD-1/PD-L1药物临床批件的企业(不完全统计)

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参考文献

1.AACR 2017.Impact of Tumor Mutation Burden on the Efficacy of First-LineNiv in Stage IV or Recurrent Non-Small Cell Lung Cancer:An Exploratory Analysis of CheckMate 026.

2.Remon J,Besse B,Soria JC.Successes and failures: what did we learn from recent first-line treatment immunotherapy trials in non-small cell lung cancer? BMC Medicine2017.DOI: 10.1186/s12916-017-0819-3

3.Chemate026余震,施贵宝再跌10%。

4.Hirsch FR,McElhinny A,Stanforth D,et al.PD-L1 Immunohistochemistry Assays for Lung Cancer:Results from Phase 1 of the Blueprint PD-L1 IHC Assay

Comparison Project.[J] J Thorac Oncol,2017;12:208–22

5.大叔快评:肺癌PD-L1要不要检测?江湖需要一个统一的声音。

6.RIZVI NA,HELLMANN MD,SNYDER A,et al.Mutational Landscape Determines Sensitivity to Programmed Cell Death-1 Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer[J].Science,2015,348(6230):124-8.

7.大叔快评: 大叔快评 大叔快评大叔快评:肿瘤突变负荷(TMB)会是下一个bio-marker吗?

8.裕策生物:“天梯计划”助力肿瘤精准免疫治疗


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关键字:肿瘤免疫 Opdivo NSCLC
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