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吴一龙教授:治疗肺癌,盘点中国抗PD-1通路临床试验

发布日期:2017-07-06 来源:药明康德 编辑:药物在线浏览数:(0) 加入收藏

编者按:在癌症的治疗上,抑制PD-1通路的免疫疗法与化疗相比,展现出了优异的疗效。在全世界范围内,研究人员与医生正在不断探索如何优化免疫疗法,相关的临床试验多达270项。今日,中国临床肿瘤学会理事长、广东省肺癌研究所所长吴一龙教授作为通讯作者,与Si-Yang Liu博士一道在《Journal of Hematology & Oncology》上发表了一篇详细的综述,为我们盘点了正在中国进行,且使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗肺癌的临床试验。吴一龙教授在文中指出,这些信息有望帮助研究人员更好地了解相关研究以及试验的进展。


肿瘤免疫疗法是近年来新兴的热门领域,在临床疗效、疾病控制、副作用减少上取得了令人瞩目的成就。在肿瘤免疫疗法中,抗PD-1通路的抑制剂是最为成功的案例之一。通过使用抗体来抑制PD-1或PD-L1,患者的免疫系统能被激活,对肿瘤细胞产生杀伤。目前,有5款PD-1通路的抑制剂已经得到了美国FDA的批准。其中,Keytruda已获批用于非小细胞肺癌的一线治疗。


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▲全球270项治疗非小细胞肺癌的临床试验中,有14项招募中国患者。这些试验使用的新药各异,并处于不同的阶段中(图片来源:《Journal of Hematology & Oncology》)


在中国,尽管尚没有PD-1通路的抑制剂得到CFDA的批准,但不少新药已进入了临床试验阶段。据统计,在2013年1月1日到2017年4月6日期间,全球共有270项国际性临床试验,用以评估抗PD-1/PD-L1疗法在非小细胞肺癌治疗中的效果。其中有14项试验招募了中国患者(有2项只招募中国患者)。今日,我们也将了解到这些临床试验的信息。



国际性试验:一线疗法



试验名称:KEYNOTE 042

新药名称:Pembrolizumab(MK-3475;美国已上市商品名Keytruda)

KEYNOTE 042是一项国际性、公开标记、随机化的3期临床试验,用来评估初治患者的总体生存期(OS)。这些晚期或转移性非小细胞肺癌患者将接受pembrolizumab(每三周接受200mg,直至治疗满35次,或疾病出现进展),或是含铂的双重化疗(卡铂+培美曲塞或卡铂+紫杉醇,4-6个周期)。该试验招募PD-L1表达分数不小于1%的患者,这与先前KEYNOTE 024试验的标准有明显不同(该试验的PD-L1表达分数为不小于50%)。值得注意的是,这项试验不招募带有EGFR突变或ALK重排突变的患者。该试验的主要临床终点是总体生存期,次要临床终点是无进展生存期(PFS)。该试验已于2017年2月关闭。


试验名称:NCT03003962

新药名称:Durvalumab(MEDI4736;美国已上市商品名Imfinzi )


NCT03003962是一项公开标签、多中心的3期临床试验,专注于亚洲患者的治疗。值得关注的是,中国医院占了该试验32所中心的一半(16所)。该试验计划招募440名处于IV期, EGFRALK为野生型,且PD-L1表达分数不小于25%的非小细胞肺癌患者。他们将以1:1的比例被随机分为两组,一组接受durvalumab的一线治疗,另一组接受含铂的化疗。该试验主要评估无进展生存期以及总体生存期。这项试验在2017年2月招募了首名中国患者,并计划于2018年关闭。


试验名称:NEPTUNE

新药名称:Durvalumab(MEDI4736;美国已上市商品名Imfinzi )


NEPTUNE是一项全球性的3期临床试验,用于比较标准化疗与durvalumab与tremelimumab免疫组合疗法在初治的晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的疗效。该试验不考虑PD-L1的表达量,但要求这些患者的EGFRALK均为野生型。该免疫疗法的疗效与安全性将以总生存期来评估。这项试验目前正在招募患者。在2017年4月,首名中国患者入组。该试验预计在2018年公开结果。


试验名称:IMpower110

新药名称:Atezolizumab(MPDL3280A;美国已上市商品名Tecentriq)


IMpower110试验招募了未经化疗治疗的IV期非小细胞肺癌患者。其中一些将接受含铂化疗与培美曲塞的治疗,或是含铂化疗与吉西他滨的治疗;另一些则接受atezolizumab的治疗。该试验招募PD-L1表达分数不小于1%的患者,且有条件招募带有EGFR突变或ALK融合的患者。目前该试验尚未在中国进行招募。


试验名称:IMpower133

新药名称:Atezolizumab(MPDL3280A;美国已上市商品名Tecentriq)


IMpower133是一项多中心、双盲、设置安慰剂对照的1期/3期临床试验,评估atezolizumab的安全性与疗效。这项研究招募的患者是初治的小细胞肺癌患者。他们将被分为两组,一组接受atezolizumab,一组接受安慰剂,直至疾病出现进展,或病情出现系统性恶化。目前该项试验正在中国招募患者,首名患者于2017年4月入组。该试验的预计完成日期为2019年7月31日。


试验名称:IMpower132

新药名称:Atezolizumab(MPDL3280A;美国已上市商品名Tecentriq)


IMpower132是一项随机、多中心、公开标签的3期临床试验。该试验招募的是化疗初治,且处于IV期的非鳞状非小细胞肺癌患者。该试验不接受出现EGFR突变或ALK融合的患者。它主要评估使用atezolizumab与顺铂或卡铂与培美曲塞的组合,在无进展生存期以及总体生存期上对患者的疗效和安全性。该试验尚未开始招募患者。



国际性试验:二线疗法



试验名称:CheckMate 078

新药名称:Nivolumab(MDX-1106;美国已上市商品名Opdivo)

CheckMate 078是首个在中国进行的PD-1抑制剂临床试验。这项试验专注于亚洲患者,并计划招募500名晚期或转移性非小细胞肺癌患者。这些患者先前均接受过含铂的双重化疗,但疗效不佳。在32个临床试验中心里,中国的医院超过了70%(23所)。患者将以2:1的比例,分别接受nivolumab(每2周接受每公斤3毫克的剂量)。该试验不接受出现EGFR突变的患者,ALK基因的融合情况则不是入选标准。该试验主要评估总体生存期。目前,它已经完成了患者的招募,具体结果将于2017年公布。


试验名称:MK-3475-033

新药名称:Pembrolizumab(MK-3475;美国已上市商品名Keytruda)


这项研究主要评估pembrolizumab与多西他赛在复发性IIIB期/IV期非小细胞肺癌患者中的疗效。该试验不招募带有EGFR突变的患者,且PD-L1表达分数不低于1%。试验的初步假设是pembrolizumab与多西他赛相比,能延长PD-L1阳性患者的总生存期和无进展生存期。该试验目前正在中国招募患者,预计完成日期为2019年1月28日。

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▲在中国进行的国际性临床试验(图片来源:《Journal of Hematology & Oncology》)


试验名称:CheckMate 331

新药名称:Nivolumab(MDX-1106;美国已上市商品名Opdivo)


CheckMate 331是一项3期临床试验,比较nivolumab与化疗各自在小细胞肺癌患者中的治疗效果。这些接受了含铂化疗,但病情均出现复发的患者将被随机分为两组,一组比较nivolumab与化疗药物topotecan的疗效,另一组比较nivolumab与amrubicin的疗效。目前该试验尚未在中国招募患者。


试验名称:IMpower 210

新药名称:Atezolizumab(MPDL3280A;美国已上市商品名Tecentriq)


IMpower 210是一项多中心、公开标签、随机、设置对照的3期临床试验,在5个亚洲国家进行。这项研究旨在评估atezolizumab与多西他赛相比,对局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效。这些患者先前接受了含铂的化疗,但病情均出现进展。据估计,这项试验将招募563名患者,大约有80%来自中国的医院目前,该试验正在招募中,预计完成时间是2019年5月31日。



国际性试验:辅助疗法



试验名称:IMpower 010

新药名称:Atezolizumab(MPDL3280A;美国已上市商品名Tecentriq)


IMpower 010是一项国际性、多中心、公开标签、随机分组的3期临床试验,将在IB-IIIA期的非小细胞肺癌患者中,比较atezolizumab的疾病控制效果。该试验主要评估无疾病生存期(DFS),次要终点是总体生存期。目前该试验正在招募中国患者,预计完成日期为2026年9月25日。


试验名称:NCT02273375(其他名称:BR.31)

新药名称:Durvalumab(MEDI4736;美国已上市商品名Imfinzi )


NCT02273375是一项预期性、双盲、安慰剂对照、随机的3期临床试验,招募肿瘤被完全切除的非小细胞肺癌患者。该研究的主要目的是比较durvalumab与化疗相比,在手术后的疾病控制效果。它的主要临床终点是无疾病生存期。目前,此项试验正在招募中国患者,预计完成日期是2025年1月。



国际性试验:只招募中国患者



试验名称:KEYNOTE 032

新药名称:Pembrolizumab(MK-3475;美国已上市商品名Keytruda)


试验名称:NCT02978482

新药名称:Durvalumab(MEDI4736;美国已上市商品名Imfinzi )


这两项1期临床试验分别在2016年8月和12月启动,旨在评估这两款药物的安全性、耐受性、药代动力学、以及在中国患者中的疗效。由于目前还有没有pembrolizumab与durvalumab在中国患者中的数据,这些试验得到的结果将有很大的意义。


从试验设计上说,前者专注于pembrolizumab的单药疗法,用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗,目前尚未开始招募中国患者;后者评估durvalumab与tremelimumab联合疗法的效果,目前正在招募中国患者,预期完成日期是2018年6月28日。



中国本土试验



试验名称:CTR20160175与CTR20170090

新药名称:SHR-1210


SHR-1210是由上海恒瑞医药(Shanghai Hengrui Pharmaceutical)带来的一款抗PD-1免疫检查点抑制剂。在CTR20160175试验中,研究人员计划招募32-51名中国患者,其中包括了肺癌患者。该试验的主要目的是评估SHR-1210的安全性与耐受性,以奠定其未来的开发基础,确定给药方式。CTR20170090试验评估的是SHR-1210与抗血管生成药物apatinib的组合疗法的安全性与耐受性。这两项试验目前正在中国招募患者。首名患者分别于2016年4月6日和2017年3月21日入组。

试验名称:CTR20170299与CTR20170322

新药名称:SHR-1210


CTR20170299是一项公开标签、单臂、多中心的2期临床试验。其招募了处于IIIB或IV期,且先前接受了铂类化疗,疗效不佳的非小细胞肺癌患者。该研究旨在调查PD-L1表达分数不小于50%的患者中,SHR-1210治疗后的客观缓解率。含有EGFR突变或ALK基因融合的患者需要接受过酪氨酸激酶抑制剂的治疗。


CTR20170322则是一项公开标签、随机的多中心3期临床试验,比较在额外添加SHR-1210的情况下,培美曲塞和卡铂的联合疗法是否能在IIIB/IV期非鳞状非小细胞肺癌患者中取得好的疗效。患者必须为EGFRALK野生型,PD-L1的表达也是准入的标准之一。该研究的主要临床重点是无进展生存期。


目前,这两项试验都还没有开始招募中国患者。


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▲在中国进行的本土临床试验(图片来源:《Journal of Hematology & Oncology》)


试验名称:CTR20160274

新药名称:JS-001


JS-001是由上海君实生物(Shanghai Junshi Biosciences)所开发的一款人源化单克隆抗PD-1抗体。这款新药也是首款得到CFDA批准进入临床试验的 PD-1抑制剂。


CTR20160274试验是一项单臂、非随机分组的1期临床试验,旨在评估该新药在中国晚期或复发性恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、以及抗肿瘤效果。PD-L1的表达量并未在招募细则中提及。目前,这项试验正在中国招募患者。


试验名称:CTR20160735

新药名称:IBI308


IBI308是信达生物制药(Innovent Biologics)开发的一款抗PD-1抗体,与PD-1有较高的亲和度,可促使PD-1的内吞,激活T细胞。临床前试验结果表明,这款新药有良好的抗肿瘤效果。这项1期临床试验也旨在评估该新药作为单独疗法,或与化疗联合使用时的安全性、耐受性、以及抗肿瘤活性。这项试验的主要评估对象是两款含有IBI308的疗法的疗效。另外,研究人员也想通过这项试验,在反应良好的患者中找到能标识潜在预后效果的生物标志物。该试验目前正在招募患者,首名中国患者于2016年10月24日入组。


试验名称:CTR20160872

新药名称:BGB-A317


BGB-A317是由百济神州(BeiGene)开发的一款抗PD-1新药。通过生物工程技术,开发人员特异性地去除了它和Fc gamma受体的结合能力。CTR20160872是一项1期临床试验,旨在评估BGB-A317在中国晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、以及抗肿瘤活性。按计划,一项3期临床试验将在2017年启动,并将采用免疫组织学的方法评估受试者PD-L1的表达量。目前,CTR20160872正在中国招募患者。



小结



在治疗肺癌方面,中国抗PD-1通路的免疫疗法,其临床试验仍处于较早期的阶段。我们祝愿这些试验能取得良好的成果,早日让患者用上这一潜力巨大的新疗法!

本文转自药明康德微信公众号。

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