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安进向美欧提交Xgeva预防多发性骨髓瘤(MM)患者骨骼相关事件(SRE)的扩大适应症申请

发布日期:2017-04-13 来源:生物谷 编辑:药物在线浏览数:(0) 加入收藏

美国生物技术巨头安进(Amgen)近日宣布,已向美国食品和药物管理局(FDA)提交了单抗类抗癌药物Xgeva(denosumab)的一份补充生物制品许可申请(sBLA),同时已向欧洲药品管理局(EMA)提交了一份Xgeva药品标签更新申请。此次申请,目的是寻求扩大当前Xgeva预防实体瘤患者骨骼相关事件(SREs)的适应症,纳入多发性骨髓瘤(MM)患者。这2份申请文件中纳入的新数据来自于关键性头对头III期临床研究Study 482的积极数据,该研究是迄今为止在多发性骨髓瘤(MM)患者群体中开展的最大规模的国际性临床研究。

Study 482是一项随机、双盲、多中心研究,在并发骨骼疾病的新诊多发性骨髓瘤(MM)成人患者中开展,比较了Xgeva相对于唑来膦酸(zoledronic acid)预防骨骼相关事件(SRE)的疗效和安全性。研究中,共计1718例多发性骨髓瘤成人患者随机分配至2个治疗组(每组859例),其中一组接受每4周一次皮下注射Xgeva 120mg及静脉注射安慰剂,另一组接受每4周一次静脉注射唑来膦酸4mg(根据肾功能调整)及皮下注射安慰剂。

数据显示,Xgeva与唑来膦酸在推迟首次SRE发生时间方面具有非劣效性(HR=0.98, 95%CI: 0.85,1.14;p=0.01),达到了研究的主要终点;2个治疗组发生首次SRE的中位时间相似,Xgeva治疗组为22.83个月,唑来膦酸治疗组为23.98个月。然而,Xgeva相对于唑来膦酸在推迟首次SRE发生时间、以及在推迟首次及后续SRE发生时间方面并未表现出优越性,未能达到研究的次要终点。该研究的另一个次要终点,即总生存期(OS)方面,Xgeva相对于唑来膦酸表现出有利趋势,但不具有统计学显著差异(HR=0.90,95%CI:0.70-1.16;p=0.41)。无进展生存期(PFS)方面,Xgeva相对于唑来膦酸的风险比(HR)为0.82(95%CI:0.68-0.99;描述性p值=0.036),2个组中位PFS差异为10.7个月,有利于Xgeva治疗组。 安全性方面,Xgeva治疗组观察到的不良反应事件与Xgeva已知的安全性数据一致。最常见的不良事件(≥25%)为腹泻(Xgeva治疗组33.5%,唑来膦酸治疗组32.4%)和恶心(Xgeva治疗组31.5%,唑来膦酸治疗组30.4%)。

多发性骨髓瘤(MM)是第二大最常见血液系统肿瘤,形成于骨髓微环境中的浆细胞内,其典型特征为溶骨性病变,这也是诊断多发性骨髓瘤的标准之一(CRAB标准)。据估计,在全球范围内,每年新增11.4万例多发性骨髓瘤患者,死亡8万例。溶骨性病变常伴随于多发性骨髓瘤疾病过程,能够升高发生骨骼并发症的风险。据估计,超过95%的多发性骨髓瘤患者在疾病过程中会出现溶骨性病变。目前,骨骼并发症的治疗方案仅限于双膦酸盐,包括唑来膦酸;这类药物通过肾脏清除,并会对肾脏产生毒性作用,这也是多发性骨髓瘤患者临床治疗中常见的一种并发症。大约60%的多发性骨髓瘤患者在疾病过程中已发生或将会发生肾脏损害。因此,在多发性骨髓瘤的临床护理中,预防骨骼并发症是一个关键方面,因为这些骨骼事件可能导致显著的发病率。

Xgeva是一种单克隆抗体药物,靶向结合RANK配体(RANKL)来抑制骨细胞(osteoclast)的形成、功能及生存,而骨细胞负责骨吸收,会破坏骨骼。骨骼并发症(例如:骨折,脊髓压迫)和放疗及骨骼手术,对于多发性骨髓瘤(MM)患者而言是灾难性的。由于许多患者会遭受肾功能损害,因此限制了其临床治疗选择。Xgeva具有独特的作用机制,能够有效预防多发性骨髓瘤患者的骨骼并发症,而且其疗效与患者肾功能状态无关,该药有望解决多发性骨髓瘤患者群体中远未满足的显著医疗需求。

Xgeva是安进公司最重要的药物之一,在美国,该药已获批:(1)用于实体瘤骨转移患者预防骨骼相关事件(SRE)的发生;(2)用于手术不可切除性或手术切除可能造成严重并发症的骨巨细胞瘤(GCTB)成人患者及骨骼发育成熟的青少年患者;(3)用于对双膦酸盐难治的恶性肿瘤高钙血症(HCM)的治疗。目前,在美国和欧盟,Xgeva尚未获批用于多发性骨髓瘤(MM)患者预防骨骼相关事件(SREs)的发生。

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