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重磅炸弹系列之十大医学进步之一的普瑞巴林

发布日期:2017-03-11 来源:药渡 编辑:药物在线浏览数:(0) 加入收藏

普瑞巴林,作为首个被美国和欧洲共同认证用于治疗2种神经痛的药物,曾被《时代》周刊评为“2007十大医学进步之一”!自普瑞巴林上市至今,凭借其显著的疗效,充分得到了医生及市场的认可,且随着适应症的不断获批,全球销售额整体上至今仍呈现增长态势,目前该药已在数十个国家和地区上市,是名副其实的重磅炸弹级药物!

1 药物基本信息

名称:普瑞巴林(Pregabalin)

商品名:乐瑞卡(Lyrica)

化学名:S-3-氨甲基-5-甲基己酸

上市时间:2004.12 (FDA)

原研公司:Wamer-ambert(后归辉瑞)

主要适应症:糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后遗神经痛、纤维肌痛、脊髓损伤性神经痛。

剂型:胶囊、片剂

化学结构:

(分子量159!!!)

2 普瑞巴林作用机制

普瑞巴林是神经递质GABA的一种类似物,为加巴喷丁的后续产品。普瑞巴林的作用机制与加巴喷丁相似,在不同的动物模型中显示了抗惊厥和止痛等作用,但详细的作用机制尚不清楚。普瑞巴林在结构上与神经递质GABA相似,但并不通过GABA机制直接发挥作用,同时本品不同于传统的抗癫痫药物,在有效浓度范围内,不与GABAA或GABAB受体相作用,不代谢成GABA或GABA激动剂,也不抑制GABA的摄取和降解,不作用于钠、钙通道,以及对谷氨酸根的释放和摄取。同时普瑞巴林没有显示出与谷氨酸、GABA等活性氨基酸受体的亲和作用,但普瑞巴林可以取代由标记的GABA与钙离子通道α2、δ亚受体的结合,抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基α2-δ蛋白,减少钙离子内流,从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和P物质等兴奋性神经递质的释放,并影响GABA能神经传递。此外普瑞巴林能显著增加GABA在体内的水平,增加普瑞巴林服用剂量可以显著的增强谷氨酸脱羧酶的活性。 

3 适应症批准情况

在美国,普瑞巴林已被批准用于成年人部分性发作糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后遗神经痛、肌纤维痛和脊髓损伤引起的神经病理性疼痛的辅助治疗。2003年8月,辉瑞公司首先在美国提出注册申请,2004年12月,美国FDA即批准将普瑞巴林用于糖尿病性外周神经痛(DPN)和带状疱疹后遗神经痛(PHN),这也是美国和欧洲(2004年7月)共同认证用于治疗2种神经痛的首个药物;2005年6月,普瑞巴林又被认证作为治疗部分性癫痫发作的辅助治疗药物;2007年6月,普瑞巴林继续被美国FDA批准成为首个治疗纤维肌痛综合征的药物;2012年6月,FDA批准普瑞巴林成为首个用于治疗脊髓损伤所致神经痛的药物。目前,普瑞巴林已在欧洲、加拿大、墨西哥以及美国等40多个国家获准用于治疗神经性疼痛。 

4 销售额情况

全球销售额方面,普瑞巴林(Lyrica)上市次年即轻松破亿,第三年成功突破十亿美元大关(2006年11.56亿美元),且随着适应症的不断获批,2014年Lyrica的销售额超过了50亿美元。据汤森路透预测,近些年Lyrica的销售额将保持在40~50亿美元之间,2019年之后Lyrica的年销售额将有所下降。

5 普瑞巴林专利“小插曲”

普瑞巴林主要有3个关键的专利,分别是化合物专利(US6197819,2018/12/30到期)、疼痛适应症专利(US6001876 /USRE41920,2018/12/30到期)和癫痫适应症专利(US5563175,2013/10/08到期)。众多制药公司(如Mylan、Teva等)曾向FDA递交仿制药申请,先是否定普瑞巴林化合物专利的创造性,接着又否定适应症方面的创造性,希望通过专利无效从而使其能在2013年上市仿制药(销售额的确让人眼馋!)。经过了来来回回的辩论,美法院最终宣判Pfizer胜出,即专利仍有效至2018年,在这里要说,官司的胜诉要归功于化合物专利中的“权利2”(值得学习),不过,对于该药物的专利情况,“最终结果”仍比较模糊,不知其它制药公司是否仍会对其进行后续的攻击(有兴趣的朋友可以仔细研读研读相关专利,尤其是针对适应症的专利攻击)。

6 国内申报情况

我国于2010年7月批准辉瑞公司的普瑞巴林胶囊进口上市,规格包括25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg和300mg,批准适应症为疱疹后神经痛。目前,国内对于普瑞巴林原料药及其制剂的注册申请已有很多,批生产的企业为重庆赛维药业有限公司,获得临床批准较为靠前的企业主要有徐州恩华、重庆医工院、福建省力菲克、上海臣邦等等,申请类型及百分比如下图:

7 小结与展望

作为首个被美国和欧洲共同认证用于治疗2种神经痛的药物,普瑞巴林的成功,与选择“神经痛”这个市场(而不是癫痫)有直接关系。正是因为市场方向的选择正确,多年来,普瑞巴林为后立普妥时代的辉瑞公司提供了强大的销售支撑。且经过多年的努力,普瑞巴林已逐渐进入到国际多个指南当中(如2010年国际疼痛研究学会指南推荐普瑞巴林为神经病理学疼痛的一线用药),与此同时,普瑞巴林也顺利完成了固化医生认知、传递药品优势和进入国际指南三级跳,因而取得如今这样的成绩也是顺理成章。随着专利期的到来,普瑞巴林(乐瑞卡)不得不面对仿制药的狂轰滥炸,想要继续保持如此高的年销售,难度不言而喻!不过,不论未来普瑞巴林的销售如何,对于其成功的原因,还是非常值得新药研发者去思考、去考究,要知道有时候可能仅仅是思维的轻轻转变,也许就能成就下一枚重磅炸弹的诞生!


作者信息

作者:强森

职业从事新药开发

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