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肺癌治疗开启“免疫时代”,需要知道什么?

发布日期:2016-10-26 来源:@ 菠萝因子 编辑:药物在线浏览数:(0) 加入收藏

(一)昨天,有个“喜大普奔”的好消息:免疫药物,PD1抑制剂Keytruda被FDA批准,用于一线治疗肺癌!

在我看来,这宣告肺癌治疗正式迈进了“免疫时代”。

“免疫时代”,并不是说所有肺癌患者都会用免疫疗法,而是指免疫疗法,正式成为和化疗,靶向药物平行的主流选择之一。

一定要注意,Keytruda一线并不适用于所有肺癌,目前只针对“PD-L1高表达”,“无EGFR或ALK突变”的“非小细胞肺癌”。

这一堆专业名词可能让大家很懵圈。什么叫一线治疗?为什么规定PD-L1蛋白高表达?怎么才知道是不是高表达?EGFR或者ALK突变肺癌能用么?等等。

菠萝这里就和大家聊聊新闻里没说清楚的事儿。

(二)

首先,Keytruda并不是第一个,更不是唯一用于治疗肺癌的免疫药物。

论被批准用于肺癌的时间,第一的殊荣属于另一个大名鼎鼎的PD1抑制剂Opdivo。它2015年3月首先上市,用于二线治疗化疗失败的肺鳞癌,10月,它的应用范围扩展到二线治疗其他非小细胞肺癌,包括腺癌。

Keytruda是榜眼,它在2015年10月,被批准用于二线治疗非小细胞肺癌。

而就在上个礼拜,FDA批准了第3个免疫药物,PD-L1抑制剂Tecentriq,用于二线治疗非小细胞肺癌。

肺癌免疫疗法目前是Opdivo,Keytruda,Tecentriq三足鼎立。

但它们都是被批准作为“二线治疗”,也就是只适用于一线化疗或者靶向药物已经失败的患者。

这次的新闻之所以“重磅”,核心词汇是“一线治疗”。

新诊断的癌症患者,首先接受的治疗叫“一线治疗”,如果没有效果,或者抗药后,那就会接受“二线治疗”,依次类推,还有“三线”,“四线”治疗。

成为一线治疗药物,对任何新药,都是最高奖赏。这首先证明该药物是目前最好的选择,更重要的,它将被用到更多患者身上,给公司带来更大的经济回报。

虽然Keytruda不是第一个用于治疗肺癌的免疫药物,但它弯道超车,成为世界首个治疗肺癌的一线免疫药物。

这对患者意义重大,因为这意味很多肺癌患者将不再需要先化疗,而可以直接使用免疫药物。

随着免疫疗法加入,非小细胞肺癌一线治疗用药将越来越精确:

有EGFR,ALK等主流突变,考虑优先使用靶向药物。

没有主流突变,但PD-L1表达高,考虑优先使用免疫药物。

没有主流突变,且PD-L1表达低,考虑优先使用化疗,或者组合疗法。

同病异治,我们离“精准医疗”又稍微近了一步。

(三)Keytruda之所以成为这类患者的一线药物,是因为它在临床试验中完爆目前的一线药物:化疗。

下面的总生存率曲线中,蓝色代表使用Keytruda(也叫pembrolizumab)的患者,存活率显着比化疗高。

再看另外几个重要数据:

客观响应(肿瘤显着缩小)比例,44.8% vs 27.8%,免疫疗法胜!

中位无进展生存,10.3 vs 6.0 (月),免疫疗法胜!

严重副作用比例,26.6% vs 53.3%,免疫疗法胜!

化疗作为肺癌一线治疗方案已经很多年,虽然有效,但一直受到响应率较低(20%-30%),副作用较大的限制。现在突然出现了免疫疗法,从疗效到副作用都全面碾压化疗。

就像突然之间,天宫出了个孙悟空,全真出了个周伯通,东方出了个毛泽东。

总之,都牛到改变游戏规则。

免疫疗法进入肺癌治疗一线,也会改变很多规则,这才是为什么大家如此兴奋的原因。

Keytruda应该只是个开始。对很多没有EGFR,ALK突变的肺癌患者,各种各样的免疫疗法将逐渐取代化疗,成为一线治疗中的中流砥柱。

但化疗也不会消失,它会慢慢退居二线疗法。就类似目前EGFR突变肺癌患者,通常一线,甚至二线都先用靶向药物,等耐药后,再选择化疗。

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(四)刚才说了,并非所有肺癌患者都适合用Keytruda作为一线药物。这次批准有3个重要条件:

“非小细胞肺癌”

“没有EGFR或者ALK突变”

“肿瘤细胞PD-L1阳性超过50%”

限制这么多,有临床试验设计原因,也有生物学原因。

为什么限制“非小细胞肺癌”?

是因为这个临床试验只招募这类患者参与,并不是说免疫疗法对“小细胞肺癌”无效。事实上,今年公布的数据显示,免疫疗法对10%-20%化疗失败的“小细胞肺癌”有效,目前多个3期临床正在进行之中,值得期待。

为什么要求“没有EGFR或者ALK突变”?

一方面,是因为有这俩突变的患者一线使用针对性靶向药物效果已经很不错,因此,在临床试验招募的时候,主要是招募的没有这俩突变的患者,他们更需要新疗法;

另一方面,目前有的临床数据显示,EGFR和ALK突变的患者,对免疫药物整体响应率远不如没有突变的患者,这其中的科学原理还在研究之中。

为什么限制“肿瘤细胞PD-L1阳性超过50%”?

是因为Keytruda对这样的肿瘤最可能起效。

为什么呢?

癌细胞能够生长,必须想办法逃脱免疫系统监控。而不同的肿瘤使用的策略是不同的,其中一部分是靠高表达PD-L1蛋白。细胞上的PD-L1蛋白能结合免疫细胞上的PD1蛋白,它俩一旦牵手,就会产生信号,抑制免疫细胞的活性。

Keytruda作为PD1抑制剂,任务就是拆散PD1和PD-L1,破坏癌细胞和免疫细胞的和谐关系。如果肿瘤是PD-L1阳性,那它很可能依靠PD1/PD-L1这个系统来逃避免疫系统攻击,因此Keytruda起效概率最大。相反,如果肿瘤表达很少PD-L1,那就可能是主要靠其它方式逃脱免疫系统监管的。那么对他们使用Keytruda,效果很可能不佳。

正因为如此,这次Keytruda被限制用于“肿瘤细胞PD-L1阳性超过50%”的肺癌。

打个比方,PD-L1就像建宁公主,是癌细胞为了和免疫细胞搞好关系,专门送上门去和PD1(吴应熊)“联姻”,保证自己安全的。

Keytruda,就是韦小宝,管你有多少公主,统统勾引走。这就会激怒免疫细胞,干死癌细胞。

“肿瘤细胞PD-L1阳性超过50%”等同于说“此地发现大量公主”。这时候放韦小宝,有很大机会带走公主,破坏“联姻”。

但如果“此地没有发现公主”,说明癌细胞很可能是通过其它方式笼络免疫细胞的,那韦小宝有用的可能性就小多了。

咋办?那就得具体问题具体分析。

如果是黄蓉,就放郭靖,是紫薇,就放尔康,是甄嬛,就放果郡王。总之,我们的目标是实现“精准勾引”。

(五)

最后再简单回答几个读者关心的问题,以后有机会再具体展开:

1:怎么知道PD-L1表达是不是超过50%呢?

靠对肿瘤样品进行特异性染色。Keytruda使用的是FDA去年批准的“22C3 PharmDx”试剂盒,专门用于检测PD-L1的表达量。市面上,包括中国有一些其它的染色方法,大同小异。

2:PD-L1表达量低,使用免疫疗法一定无效么?

不是。目前的共识是PD-L1表达高,PD1或PDL1免疫药物整体效果比较好。但具体到个人,很难预测。有不表达PD-L1的患者响应免疫疗法(但确实比例较低,大概5-10%),反之,也有表达很高PD-L1的患者使用免疫疗法无效。总之,单用PD-L1表达高低来预测免疫疗法效果,能增加概率,但不是绝对的。

这有点像说“四川人爱吃辣,广东人不吃辣”,整体来看没错,但也有四川人不吃辣,也有广东人爱吃辣。如果发现一个人很爱吃辣,它是四川人的概率大大增加,但并非绝对。

由于免疫疗法非常昂贵,寻找更好能预测免疫疗法效果的方法,是当务之急。

3:化疗,甚至靶向药物会逐渐被免疫疗法取代吗?

不会。免疫疗法是对化疗,靶向药物的补充,而不是取代。不同的患者适用不同的疗法。

未来发展方向,不是淘汰化疗或者靶向疗法,而是研究如何最好地把这些疗法和免疫疗法组合,达到最佳疾病控制。比如,由于化疗的“免疫先导效应”,以后使用“低剂量化疗”辅助免疫疗法,既能规避大剂量化疗的副作用,又很可能比单用免疫疗法好。菠萝相信这是发展的方向。

4:EGFR和ALK突变肺癌患者能用免疫治疗么?

对于EGFR和ALK突变患者,一线治疗目前仍然推荐使用靶向药物。但最终耐药以后如何选择,是使用免疫药物还是化疗,目前没有定论。

化疗是现在的标准选择,但就在上周,免疫药物Tecentriq的数据,出人意料地显示它对EGFR或ALK突变并对靶向药物耐药的患者有疗效,因而被批准用于这些患者的二线治疗。菠萝个人觉得这还有待上市后更多数据的证实,如果真是这样,无疑将给患者带来一个比化疗副作用更小的选择。

5:还会有比Keytruda更好的疗法么?

我希望有,也坚信有!从实验数据看出,即使经过筛选,Keytruda仍然只对不到50%的患者起效,进步空间还很大,我们还得继续努力。

癌症治疗未来一定是组合疗法的天下。

Keytruda,Opdivo,Tecentriq为代表的免疫疗法会成为很多癌症治疗的基石,但如果要长期控制肿瘤,绝大多数患者需要再加上X。这个X可能是别的免疫药物,也可能是放疗,化疗,靶向药物。比如,PD1+CTLA4的免疫疗法组合,在黑色素瘤里效果比PD1或者CTLA4单用都要好不少。它们在肺癌的临床试验正在进行,能否比Keytruda更好,未来一两年就会知晓。

什么组合最好,只能通过临床试验来证明。

好消息是现在大家热火朝天,仅仅针对肺癌,现在就有近200个各种临床试验在进行。

一起期待更多的突破吧。

参考资料:

1:http://www.cancerresearch.org/cancer-immunotherapy/impacting-all-cancers/lung-cancer

2:Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2016 Oct 8.

3:http://www.mercknewsroom.com/news-release/prescription-medicine-news/FDA-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-metastatic-nsclc-

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